담즙염 가수분해효소는 담즙산 지형을 형성하고 쥐의 장에서 Clostridioides difficile 성장을 제한합니다.

자연 미생물학 8권, 611~628페이지(2023)이 기사 인용

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담즙산(BA)은 인간과 미생물 세포 사이의 혼선을 중재하고 Clostridioides difficile 감염(CDI)을 포함한 질병에 영향을 미칩니다. 담즙염 가수분해효소(BSH)는 결합된 BA를 분리하여 BA 풀을 형성하지만 기질 선택성과 C. difficile에 미치는 영향에 대한 기초는 아직 파악하기 어렵습니다. 여기서 우리는 일반적으로 프로바이오틱스로 사용되는 장내 공생균인 락토바실러스과(Lactobacillaceae)와 인간 장내 미생물군집의 다른 구성원에서 BSH의 다양성을 조사합니다. 우리는 글리신 또는 타우린 기질에 대한 BSH 선호도를 예측하는 루프를 구조적으로 찾아냅니다. 다양한 특이성을 갖는 BSH는 C. difficile 포자 발아 및 시험관 내 성장과 CDI의 전임상 생체 내 모델에서의 집락화를 제한하는 것으로 나타났습니다. 더욱이, BSH는 쥐 장내 미생물 접합 담즙산(MCBA)의 풀을 재형성하고, 이러한 MCBA는 시험관 내에서 C. difficile 병독성을 더욱 제한할 수 있습니다. BSH에 의한 결합된 BA의 인식은 광범위한 MCBA를 포함하여 결과적인 BA 풀을 정의합니다. 이 연구는 BA 지형을 형성하고 C. difficile에 대한 식민지 저항성을 촉진하는 BSH 메커니즘의 구조적 기초에 대한 통찰력을 제공합니다.

담즙산(BA)은 숙주-미생물 누화 및 적응을 위한 발판을 제공하여 장 건강과 항상성을 지원하는 숙주 합성 및 미생물 유래 대사산물입니다1,2. 숙주가 암호화한 BA 수용체는 BA를 신호 분자로 인식하여 숙주 면역3, 신진대사4 및 일주기 리듬5,6을 조절합니다. BA는 또한 담즙 스트레스에 대한 저항성을 나타내는 특정 분류군이 BA 노출에서 살아남을 수 있는 메커니즘을 나타내는 미생물군을 형성합니다7,8. 미생물총에 대한 BA의 영향은 BA의 미생물 변형에 의해 왕복되어 장내 BA 풀9의 화학적 복잡성을 확립합니다. 결과적인 모자이크 현상은 숙주 건강의 특징이며 미생물로 인코딩된 BA 변경 효소의 집단적 활동에 의존합니다.

담즙염 가수분해효소(BSH)는 중요한 BA 변환을 촉매하는 다양한 미생물 효소군으로 구성됩니다. 콜산의 타우로- 및 당접합체(TCA, GCA)와 같이 간에서 합성된 1차 접합 BA는 BSH에 의해 탈접합되어 콜산(CA)을 생성합니다(그림 1a; BA 이름과 약어는 보충 그림 1에 요약되어 있습니다). 1). 이 전위 반응은 1차 BA를 2차 BA(즉, 바이 오페론을 코딩하는 박테리아에 의한 CA의 7α-탈수산화로부터 형성된 데옥시콜산(DCA))로 전환하는 후속 BA 변환에 대한 '문지기' 역할을 합니다.

a, CA를 예로 들어 BA 대사 개요. BA는 간 효소 Baat에 의해 합성되고 타우린 또는 글리신(T/GCA)과 결합됩니다. 공액 BA는 BSH에 의해 분리되어 bai 오페론에 의해 인코딩된 7α-탈수산화와 같은 변환이 DCA와 같은 2차 BA를 생성할 수 있게 합니다. 비접합된 BA는 재접합되어 Tyr-CA와 같은 MCBA를 생산할 수 있습니다. b, Lactobacillaceae BSH 계통발생수는 84개의 BSH 클러스터로 구성되었습니다. 두 개의 주요 분기군은 검은색과 파란색 가지로 구별됩니다. 각 클러스터 이름은 BSH 인코딩 종을 나타내며 내부 메타데이터 레이어는 생활 방식 및 격리 소스를 나타냅니다82. 외부 메타데이터 레이어의 베이지색 웨지는 특성화를 위해 복제된 BSH를 나타냅니다. c, 접합된 BA 전반에 걸친 BSH 활동의 히트 맵. 파란색으로 강조 표시된 클레이드는 타우린 결합 BA에 대한 선호도를 표시합니다. b와 c의 다이아몬드는 여기에 제시된 BSH 결정 구조를 나타냅니다. 값은 평균 특정 활동을 나타냅니다(n = 3–4). BSH 사이의 계통발생적 관계는 아미노산 서열을 기반으로 합니다. d, 여기에 제시된 타우린과 글리신을 선호하는 BSH 효소 사량체 결정 구조의 중첩.

소스 데이터

BA 생합성 및 BSH 활성의 조절 장애는 비만12, 암13, 염증성 장 질환3 및 Clostridioides difficile14,15,16,17,18을 포함한 병원균에 대한 집락 저항성과 직접적으로 관련되어 있습니다. C. difficile 감염(CDI)은 기존 항생제로 치료하기 어려운 중요한 공중 보건 문제입니다19. 반코마이신이나 피닥소마이신 치료 후에도 재발률이 여전히 높습니다(~30%)20,21. 따라서 대변 미생물군 이식(FMT)이 마지막 치료 방법이 됩니다22. FMT가 재발성 CDI(rCDI)를 치료할 수 있지만 장기적인 결과는 불분명하므로 표적 치료 접근법이 안전성과 효능 이유로 매력적입니다. CDI에 대한 감수성은 주로 장내 미생물에 대한 항생제 유발 교란으로 인해 발생하며 이로 인해 집락 저항성이 상실됩니다23,24. 항생제 사용이 BSH를 고갈시키고 접합 BA를 증가시키고 2차 BA를 감소시키기 때문에 미생물의 BA 대사가 C. difficile25에 대한 집락 저항성의 중요한 메커니즘이라는 강력한 증거가 있습니다.